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首都医科大学宣武医院贾建平教授团队通过一项长达20年的研究，首次揭示了阿尔茨海默病（AD）从无症状期到有症状期脑脊液和影像学生物标志物的动态变化规律，阐明了AD发病出现生理病理变化的关键时间节点，为靶向Aβ（β淀粉样蛋白）等相关病理蛋白的抗AD新药提供了时间窗指导。2月22日，相关成果在线发表于《新英格兰医学杂志》，这是中国AD领域学者首次在该杂志发表研究型论著。

AD通常分为家族性阿尔茨海默病（FAD）和散发性阿尔茨海默病（SAD），FAD约占AD总人数的5％，SAD约占95％。患者在诊断为AD前有一段漫长的无症状期，这是阻止AD发生或逆转病程的黄金窗口期，这一阶段的识别依赖于生物标志物。

贾建平称，目前大部分关于AD生物标志物的研究是在FAD中进行。有研究表明，SAD中的Aβ与FAD有所不同，这提示SAD的生物标志物可能有不同轨迹，用FAD研究得到的生物标志物预测模型可能不适用于SAD人群。而且与FAD相比，SAD发病时间和发病人群更难以预测，其生物标志物变化研究需要更大规模队列和更长随访时间。

为此，贾建平团队选取3万余名认知正常的参与者进行SAD生物标志物研究。从2000年开始，参与者每隔2－3年进行一次脑脊液检查、认知评估和脑影像检查，直至被诊断为AD、死亡、失访、退出或直至研究终点。最终，研究纳入648名发展为AD的参与者和648名持续认知正常的参与者，他们被分为AD组和认知正常组。

研究显示，AD组与认知正常组的生物标志物出现差异的先后顺序及对应时间点为：Aβ42（诊断前18年）、Aβ42／40（诊断前14年）、p－tau　181（诊断前11年）、t－tau（诊断前10年）、NfL（诊断前9年）、海马萎缩（诊断前8年）、认知减退（诊断前6年）。研究还显示，随着认知功能衰退，AD患者脑脊液中Aβ42和Aβ42／40的变化率最初明显加快，大约在简易精神状态量表分数为25和逻辑记忆分数为11时达到峰值。随后，认知得分进一步下降，变化速度放缓，这揭示了认知水平和生物标志物之间的变化规律。

贾建平介绍，这是迄今为止世界上规模最大、随访时间最长的反映AD诊断前生物标志物变化的纵向队列研究。研究改变了沿用FAD生物标志物出现时间来套用SAD的现状，为AD超早期诊断和精准干预提供了有力证据。